Тсунаде - внучка Первого Хокаге. Это предоставляло ей престиж и признание, но она была также достаточно удачлива и была под опекой Бога Шиноби, Третьего Хокаге. Начиная с высокого уровня навыков, плюс ее кровь, Тсунаде имела кое-что еще, чем могла хвастаться - она наследница ожерелья Первого Хокаге, изделия, стоящего огромную сумму денег. Продолжая наследие, она отдала его маленькому брату, Наваки в его день рождения. Наваки, переполненный радостью, объявил, что он в конечном счете станет Хокаге. Однако, случилась трагедия, когда Тсунаде приблизилась к сцене набега в один темный вечер. Снаружи сидели Орочимару и Джирая. Бессердечно, Орочимару сообщил ей, что будет лучше, если Тсунаде не увидит труп Наваки. Ожерелье возвратилось ей.

Несколькими годами позже, Тсунаде значительно выросла и стала экспериментировать в медицинской области, зная несколько специальных заживляющих методов Нинджутсу, а также разнообразие атакующих движений, ядов и лечения. На собрании она предложила Третьему Хокаге изменить традиционную палату, на палату с 3 людьми, включая санитара. Также на этом собрании она встретила молодого человека, который разделил ее взгляды, его имя - Дэн. Они обсуждали планы друг с другом, медленно становясь друзьями и позже возлюбленными. Дэн сказал, что его мечта - стать Хокаге, по причине поддержки идеалов санитара на команде. Тсунаде подарила ему ожерелье. Только на миссии, это принесло неудачу. Дэн был смертельно ранен. Тсунаде прибыла на помощь, но было слишком поздно. Несмотря на ее попытку излечить его, Дэн умер. Тсунаде плакала смотря на руки, которые находились на его окровавленной груди. Ожерелье потребовало другой жертвы, и Тсунаде была травмирована глубже чем когда-либо.

Осуждая отказ в предложении быть причиной смерти Дэна и еще раз взятии назад ожерелье, Тсунаде покинула Лист и блуждала, оставив путь ниндзя и проживая жизнь в азартных играх, пьянстве и по пути, приобретая молодую ученицу и домашнее животное - молодая племянница Дана, Шизуне, как ее помощник и свинья с поразительным обонянием, Тонтон. Тсунаде злоупотребляла полномочиями целиком манипулируя, часто изменяя ее физическую внешность, чтобы напомнить предыдущие возрасты - иногда подростока, зрелую леди, или что-то среднее. В 50 лет, когда ее показали, она неразличима от женщины 20 летнего возраста. Однако, методы, которые она использовала, не были Генджутсу - ее тело физически изменяет вид, в зависимости от ее желания. Изменяя свой вид, Тсунаде часто давала взаймы деньги для азартной игры и затем использовала свои способности, чтобы проследить. Несмотря на это, Тсунаде скоро получила репутацию, что ее желание играть на деньги было гораздо большее, чем ее уровень успеха. Теряя часто огромные суммы денег, Тсунаде получила прозвище "легендарный сосунок".

После нападения на Лист во главе с Орочимару, совет нашел Джираю и попросил, чтобы он принял положение Хокаге. Джирая отказался, но предложил им замену в лице Тсунаде, которую он обещал привести. Третий Хокаге в битве оторвал руки души Орочимару и ему потребовалась помощь врача. В деревне, возле Замка Танзаку Тсунаде встретилась с членом ее старой команды. Орочимару объяснил ситуацию, ясно заявляя, что он убил Третьего Хокаге и поэтому у него такие руки. Однако Орочимару сделал ей жестокое предложение. Если она восстановит его руки, он возвратил бы Наваки и Дэна, которых он неспособен оживить без работы его рук. Тсунаде спросила что он сделает после этого. Орочимару, сказал ей, что он закончит работу в Листе. Орочимару дал ей неделю на размышления.

Вскоре после этого, Джирая и Наруто догнали ее и Шизуне. Джирая предложил ей положением Хокаге, но Тсунаде отклонила его, даже несколько оскорбив его. Ее слова возмутили Наруто и они вышли на улицу, где Тсунаде сказала, что справиться с Наруто одним пальцем. В течение борьбы, она отвлеклась, поскольку образ Наруто отразил лицо Наваки. Отброшенный на мгновение, Наруто использовал преимущество и попытался использовать Разенган. Однако единственного щелчка было достаточно, чтобы отбросить его. Тогда Тсунаде заключила пари с Наруто - если он полностью исполнит Разенган через неделю, она отдаст ему ее чудовищно дорогое ожерелье, семейную реликвию Первого Хокаге. Несмотря на то, как холодно она появила себя в течение ставки, Тсунаде мучалась внутри, думая о предложениях Орочимару и Джираи, одно хорошее и одно плохое. Подобно дьяволу и ангелу на каждом плече, Тсунаде обдумывала это в течение недели. На вечер шестого дня, Джирая присоединился к ней для дружеского выпивания. В этом месте, Тсунаде подсыпала безвкусный наркотик без аромата в кубок Джираи. Позже, она отправлялась к месту встречи с Орочимару …

Достигнув пункта встречи с ним, Орочимару стоял, ожидая. Когда Тсунаде подошла к рукам Орочимару, Кабуто напал на нее. Орочимару тогда произнес, что ожидал предательства … и благодарил Кабуто за предупреждение. Кабуто, являющийся санитаром, не использовал никакую технику заживления, только убийства. Тсунаде тогда сказала, что она знала Орочимару слишком хорошо и он не выполнит своего обещания. Также, возвращая ее брата и друга, чтобы уничтожить их дом и осквернил бы их могилу. Разгневаная Тсунаде уничтожала все на своем пути ее жестокой силой. В открытом поле, Кабуто принялся с ней сражаться, извлекая выгоду в ее боязни крови, используя пилюлю, чтобы остановить свертывание. Несмотря на препятствие, Тсунаде все еще боролась против него.

Пока Кабуто сражался с Тсунаде, он был прерван прибытием Наруто, Джираи и Шизуне. Джирая пошел к Орочимару и боролся против него, все еще заторможеный, в то время как Наруто принялся за Кабуто. Жестокое сражение между ними вынудило Наруто использовать его козырь - импровизированный Разенган. Однако, был отброшен Кабуто, он сделал быстрый ход и расщепил внутреннюю чакру Наруто и сердце, выводя из строя огромную силу заживления Кьюби. Когда Наруто упал, Тсунаде прогнала свою боязнь крови на мгновение и сделала все, чтобы спасти Наруто, столкнувшись с кошмаром, показавшим смерти ее любимых людей. Однако Наруто слабо сумел каснуться ее ожерелья, подтверждая выиграш в пари.

В этой точке, Разенган Наруто увидел Орочимару, который испугался и атаковал его мечом из рта. Тсунаде взяла удар на себя, прямо сквозь грудь. Снова она перенесла ужасающие раны, защищая Наруто от Орочимару. Но тем не менее, она не испугалась, а вместо этого нашла силы и остановила свои колебания. С возобновленным намерением, она приняла предложение Джираи и потребовала места Пятого Хокаге. Тогда Тсунаде использовала специальную технику: с массовым количеством чакры, которая накопилась и хранилась в алмазной форме на ее лбе, она внезапно выпустила ее и заставила свое тело вылечить все жизненные органы. Она получила повреждение, немедленно вернув свое тело в исходное состояние, хотя как добавила Шизуне, время деления клеток, в конечном счете сокращает жизнь Тсунаде, поскольку ее ткани растут назад. Тсунаде начала делать ручные печати, побуждая Кабуто, чтобы он возвратился на сторону Орочимару.

Легендарная Тройка с каждым их помощником, а также с призванными животным - слизняк, Катсую; анаконда, Манда и жаба, Гамабунта. Манда был исключительно смертельным противником, захватив и Катсую и Гамабунту сразу уклоняясь от невероятного взрыва огня Гамабунты и Джираи. Однако, когда Манда собрался оторвать кусок Гамабунта, Тсунаде прикрепила его рот к земле кинжалом Гамабунты и обратилась к Орочимару. Поскольку он и Кабуто отступили, Тсунаде и остальные возвратились к месту, где случилась их первая встреча. Еще раз, Наруто заставил их вступить в сражение, и он уже ожидал щелчок пальца. Вместо этого, он почувствовал губы Тсунаде на своем лбу, он заслужил ее уважение. С ожерельем наконец на подходящем владельце, который пережил проклятие, Тсунаде возвратилась с Наруто и Джираей, как Хокаге, но беспокоясь.

Одно из ее первых действий было проверить людей в больнице, включая Саске и Рок Лии. Случай Лии был очень тяжелым, и даже с ее навыками, операция по исправлению повреждений, которые он получил, при выполнение Скрытого Лотоса было опасным … с шансом 50 %, что он переживет это. Следующий акт Тсунаде был, когда она выяснила, что другой пациент ушел - Учиха Саске. Т.к. большинство Джанин и Чунин были недоступны, Тсунаде собрала маленькую группу во главе с Шикамару и послал их за Саске. Именно, в то время она начала операцию Лии, который выжил и немедленно побежал за другими Генинами, по ошибке беря бутылку алкоголя Тсунаде, вместо своего лекарства. Для дополнительной предосторожности, Тсунаде вызвала группу из Песка, посылая в помощь братьев Песка, Гаару, Канкуро и Темари. Несмотря на их усилия, Саске не возвратился и, в глубоком горе, к Тсунаде приблизилась Сакура, которая попросила взять ее в ученицы. В течение следующих двух с половиной лет Тсунаде научила Сакуру медицинским методам, а также передала тайны ее удивительной физической силы.

Тсунаде вызывает человек по имени Данзоу, могущественный и темный человек, который был политическим конкурентом Третьего Хокаге. Его радикальные идеалы причиняли споры с Тсунаде, особенно по поводу темного "Корня АНБУ" и его распоряжений и честолюбивого политического плана. Из-за давления совета, Тсунаде наиболее неповинующийся Хокаге.